Найдены причины потери социальной памяти при болезни Аьцгеймера
Американские ученые выяснили, что мыши при болезни Альцгеймера перестают узнавать сородичей из-за разрушения внеклеточного матрикса в одной из областей гиппокампа, что приводит к «расклеиванию» синапсов между нейронами. Это открытие позволяет понять, почему люди при болезни Альцгеймера также перестают узнавать своих близких — и как им помочь. Ведь в эксперименте на мышах развитие дефекта памяти предотвращалось введением ингибитора матриксных металлопротеиназ иломастата, а это дает надежду на разработку сходной терапии для людей.
Болезнь Альцгеймера — одна из лидирующих причин деменции по всему миру. Это тяжелое неизлечимое нейродегенеративное заболевание, неизбежно заканчивающееся летальным исходом. Помимо самого пациента, она тяжким бременем ложится на его родственников: наряду с общим снижением когнитивных способностей пациент постепенно утрачивает декларативную память буквально на все.
Исследователи стараются на животных смоделировать дефекты декларативной памяти при болезни Альцгеймера, чтобы понять их механизм и найти лекарства, которые если не останавливали бы заболевание совсем, то хотя бы помогали сохранить память. Ранее «Элементы» рассказывали о том, что мыши с инактивированным геном фосфодиэстеразы 4B практически не теряют пространственную память, если на них смоделировать болезнь Альцгеймера, а значит, блокирование этого фермента могло бы помочь и заболевшим людям не теряться в собственном дворе (Мутация гена фосфодиэстеразы улучшила память мышей с болезнью Альцгеймера, «Элементы», 04.04.2024). Но еще одним тяжелым нарушением, развивающимся достаточно рано при болезни Альцгеймера, становится потеря социальной памяти.
Социальная память — это способность запоминать родственников, друзей, других знакомых, отличать их от других людей, связывать их образ с особенностями поведения или фактами из жизни. Потеря этой способности приводит людей с деменцией в ситуацию, когда они неспособны узнать ближайших людей — даже тех, кто за ними ухаживает. Проект DementiaByDay, оказывающий методическую помощь родственникам пациентов с деменцией, даже выпустил памятку (рис. 1) по распространенной ситуации: жена, страдающая болезнью Альцгеймера, не узнает своего мужа. Проект рекомендует мужу в таком случае притворяться другом семьи или соседом, чтобы избежать безуспешных попыток переубедить супругу. Но остается надежда: вдруг получится создать лекарство, которое позволило бы ей вообще не забыть некогда любимого человека?
За социальную память, как и за пространственную, отвечает гиппокамп — вытянутый и изогнутый участок древней коры, «завернутый» глубоко внутрь больших полушарий. Но социальная память имеет специфическую локализацию — она локализуется в области CA2 — одном из четырех полей гиппокампа (рис. 2), которые картируются в его поперечном сечении (то есть зона CA2, как остальные поля с кодом CA, протягивается через весь гиппокамп спереди назад, идя параллельно парагиппокампальной и зубчатой извилинам — другим важным частям древней коры).
Рис. 2. Слева — гиппокамп. Справа — гиппокамп в поперечном сечении, вместе с парагиппокампальной и зубчатой извилинами. Обозначены 4 области гиппокампа — CA1, CA2, CA3 и CA4, из которых в настоящей статье обсуждается область CA2. Аббревиатура CA означает латинское cornu ammonis — аммонов рог (устаревшее название гиппокампа). Рисунки с сайтов ru.wikipedia.org и en.wikipedia.org
Про критическое значение зоны CA2 для социальной памяти известно уже более десяти лет, а недавно группа исследователей Медицинской школы Университета Вирджинии заинтересовалась, а что, собственно, такое происходит в этой зоне при болезни Альцгеймера, что могло бы объяснить относительно избирательную потерю социальной памяти?
В зоне CA2 находятся пирамидальные клетки — нейроны, по форме сходные с пирамидальными клетками коры. Они образуют многочисленные синапсы с нейронами гиппокампа и других отделов мозга. Собственно, «усиление» или «ослабление» синапсов — увеличение или снижение их пропускной способности в ответ на стимулы — является нейрональной основой памяти, ее «языком кодировки». Но чтобы этот «код» сохранился надолго, синапсы должны быть чем-то стабилизированы. Роль такого «стабилизирующего клея» выполняют перинейрональные сети.
Это ничто иное, как разновидность внеклеточного матрикса — волокнистого материала, заполняющего пространство между клетками. Основной его составляющей являются высокомолекулярные комплексы из белков и сложных углеводов — протеогликаны (рис. 3).
Рис. 3. Схема строения перинейрональной сети (вверху) и ее разрушения под действием фермента хондроитиназы. Адаптированный рисунок с сайта en.wikipedia.org
Перинейрональные сети — не исключение, у них просто особая структура и набор протеогликанов. Перинейрональных сетей мало в мозге детей, и они формируются с возрастом, по мере утраты синаптической пластичности. То есть их задача действительно состоит в консолидации каких-то синаптических связей. Логично предположить, что потеря памяти может быть связана с утратой перинейрональных сетей гиппокампа, из-за чего синапсы «расклеиваются» и теряют стабильность.
Чтобы это проверить, исследователи из Университета Вирджинии решили воспользоваться мышиными моделями. Социальная жизнь мышей, конечно, по сложности не сравнится с человеческой. Мышь не назовет другую мышь своим супругом или партнером и не окликнет друга по имени (а вот насчет дельфинов я бы не был так уверен). Но, тем не менее, социальную память у мышей проверить можно.
Мыши при первом контакте с сородичами знакомятся путем обнюхивания друг друга и груминга (ухода за шерсткой друг друга). Время, затраченное на такой контакт, можно измерить. В норме, у здоровых мышей (с хорошей социальной памятью), контакт с уже знакомыми сородичами короче, чем с теми, которых они видят первый раз. Но вот при болезни Альцгеймера мыши склонны терять социальную память и каждый раз проводить с уже знакомым сородичем столько же времени, сколько в первый раз — несмотря на то, что уже сидели с ним в одной клетке ранее.
Существуют линии «альцгеймеровских» мышей, несущие целый комплект генных мутаций в предрасполагающих к болезни генах. У таких мышей болезнь Альцгеймера развивается практически неизбежно в течение их короткой жизни. Ранее мы писали об эксперименте на таких линиях в упоминавшейся новости Мутация гена фосфодиэстеразы улучшила память мышей с болезнью Альцгеймера («Элементы», 04.04.2024). Исследователи из Университета Вирджинии использовали такой же подход, только мыши были с другим набором мутаций. (Вероятно, это не так важно — все то, о чем пойдет речь ниже, касается не пути запуска патологического процесса, а его конечных звеньев).
Прежде всего, исследователи выяснили, что период потери социальной памяти у «альцгеймеровских» мышей действительно совпал с активным разрушением перинейрональных сетей в зоне CA2 гиппокампа. Транскриптомный анализ показал, что в этот период в нейронах этой зоны снижается активность генов, задействованных в обучении и памяти, и повышается активность генов, связанных с воспалением — в том числе генов матриксных металлопротеиназ. Эти ферменты содержат в активном центре ион цинка и с его помощью расщепляют пептидные связи внеклеточного матрикса. Исследователи предположили, что именно активация матриксных металлопротеиназ из-за воспаления приводит к разрушению перинейрональных сетей и «стиранию» социальной памяти мышей.
Но post hoc non ergo propter hoc («после этого — не значит из-за этого»), так что исследователи провели еще два дополнительных эксперимента, чтобы доказать причинную связь разрушения перинейрональных сетей и потери социальной памяти. Для этого они отключили у мышей ген аггрекана (Acan) — ключевого протеогликана, необходимого для формирования перинейрональных сетей (обозначен фиолетовым на рис. 3). При этом дефект социальной памяти воспроизвелся, как если бы мыши страдали болезнью Альцгеймера — несмотря на то, что при таком дефекте характерные амилоидные бляшки в мозге мышей полностью отсутствовали.
Осталось понять: а может ли блокирование разрушения перинейрональных сетей остановить утрату мышами социальной памяти? Для этого исследователи попытались лечить их иломастатом (рис. 4) — ингибитором матриксных металлопротеиназ широкого спектра действия. Несмотря на то, что иломастат абсолютно бессилен против формирования в мозге амилоидных бляшек и гибели нейронов, он предотвращал потерю памяти мышами: те узнавали своих сородичей и при второй встрече нюхали и грумировали их уже меньше, чем при первой.
Рис. 4. Молекула иломастата напоминает две аминокислоты, соединенные пептидной связью. Это сходство с естественными субстратами протеаз позволяет ей проникать в их активные сайты и связываться с ними. Но, в отличие от белка, молекула иломастата не расщепляется. В результате протеаза ингибируется и межклеточный матрикс остается целым. Рисунок с сайта en.wikipedia.org
Это был ключевой и финальный аргумент: если блокаторы матриксных металлопротеиназ помогают сохранить социальную память при болезни Альцгеймера, значит дело действительно в разрушении перинейрональных сетей. Но открытие ценно еще и тем, что исследователи фактически смогли найти лекарство, устраняющее этот специфический дефект. Значит, есть надежда и для заболевших людей — пусть не прожить дольше, но хотя бы до конца жизни узнавать своих близких?
К сожалению, пока иломастат не одобрен для медицинского применения, и безопасность его для людей неясна. Тем не менее, он активно изучается геронтологами, ведь матриксные металллопротеиназы задействованы не только в разрушении перинейрональных сетей, но и, например, в старении кожи. Так что иломастат рассматривается как перспективное омолаживающее косметическое средство — а тема старения кожи довольно популярна. Есть шанс в скором времени получить новые сведения о возможности его применения у человека — и о его эффективности против забывания близких.
Георгий Куракин
Рис. 1. Комикс проекта DementiaByDay, изображающий распространенную ситуацию при болезни Альцгеймера. Жена забыла своего мужа и принимает его за отца. Она еще и потеряла ориентировку во времени, думая, что им с ее пожилым мужем лишь немного за тридцать. По совету реабилитологов муж прекращает попытки переубедить жену — ее мозг уже не способен вернуться в реальность. Вместо этого он притворяется пожилым джентльменом, который был другом их семьи в молодости. Эта тактика успешна: он, по крайней мере, может вывести собственную жену на прогулку, сославшись на занятость мужа, с которым «говорил» только что. Рисунок с сайта dementiabyday.com